Лекарство от астмы помогает мышам восстановить воспоминания, «потерянные» из-за лишения сна слишком знаком с. Но сами воспоминания на самом деле не теряются, и лекарство, которое уже одобрено для использования у людей, может вернуть их, демонстрирует исследование на мышах, опубликованное 27 декабря в журнале Current Biology
. потери памяти.Воспоминания: забытые, но не потерянные
Лишение сна — повсеместная проблема современного общества. Роберт Хавекес, нейробиолог из Университета Гронингена в Нидерландах, говорит, что всем известно, что при недосыпании в мозгу что-то идет не так, но он хотел выяснить, возможно ли помочь мозгу в воспроизведении воспоминаний.
Предыдущие исследования показали, что воспоминания, утраченные при других формах ретроградной амнезии, не исчезают из мозга, а хранятся неоптимально, и поэтому к ним трудно получить доступ. Например, еще в 2015 году молекулярный нейробиолог Томас Райан, в то время научный сотрудник лаборатории Сусуму Тонегавы в Массачусетском технологическом институте, обнаружил, что ингибитор синтеза белка анизомицин может фармакологически препятствовать консолидации памяти, нарушая формирование новых синаптических связей в гиппокампе, которые имеют решающее значение.
для последующего вызова воспоминаний естественно. Но позже ученые смогли восстановить воспоминания с помощью лазерной стимуляции соответствующего ансамбля нейронов, известных как энграмма памяти, которые были активированы при сохранении этих воспоминаний. Точно так же исследователи обнаружили, что они могут оптогенетически стимулировать память в моделях детской амнезии и болезни Альцгеймера на мышах. «Я думаю, очень важно, что мы до сих пор не видели ни одного случая, когда инграмма действительно деградировала», — говорит Райан, не участвовавший в исследовании Хавекеса.
См. «Электрическое воздействие на определенные области мозга может улучшить память». Когда этих мышей кормят антибиотиком доксициклином, он связывается и блокирует белок, который позволяет нейронам экспрессировать в своих мембранах светочувствительный белок, реагирующий на лазеры, используемые для оптогенетической активации. Поэтому, когда исследователи хотят пометить нейроны, участвующие в определенном обучающем событии, они просто снимают мышей с доксициклиновой диеты перед тренировкой, чтобы нейроны, активированные во время тренировки, экспрессировали рассматриваемый белок ионного канала, канальный родопсин.
«Поэтому мы можем не только визуализировать, какие нейроны становятся активными во время определенного эпизода обучения, но и эти нейроны становятся чувствительными к свету», — объясняет Хавекес. «Позже, проливая на них свет, мы можем заставить мышей задуматься об этом конкретном учебном эпизоде».Хавекес заставил этих мышей выполнить задание по поиску объектов: сначала животных поместили на арену, содержащую различные объекты для исследования — это этап обучения. Затем, пока мышей не было на арене (фаза консолидации памяти), исследователи переместили один из объектов в новое место.
Мыши по своей природе любопытные животные, объясняет Райан, поэтому они обычно дольше исследуют перемещенный объект, когда их возвращают на арену, что указывает на то, что они успешно обнаруживают смену обстановки, сравнивая ее со своей памятью, полученной во время тренировки (восстановление памяти). ).
Лишенные мыши не замечают пространственного изменения сами по себе, но если мы им поможем, они внезапно вспоминают.
— Роберт Хавекс, Университет Гронингена
В ходе эксперимента некоторым мышам давали отдохнуть во время фазы консолидации памяти между обучением и извлечением памяти. Но за другими люди вручную следили, чтобы убедиться, что они лишены сна. «Если мыши начинали засыпать, мы слегка постукивали по клетке или немного двигали клетку», — объясняет Хавекес. «Но мы делаем это очень осторожно, так как не хотим подвергать животных стрессу, и мы также знаем из предыдущих исследований, что эта процедура не вызывает никакого стресса».
Недостаток сна все же повлиял на их способность запоминать: команда обнаружила, что лишенные сна мыши исследовали все объекты в равной степени во время фазы извлечения памяти, что, по мнению исследователей, означало, что мыши не помнили предыдущие местоположения объектов. Однако, когда эти мыши получили оптогенетическую стимуляцию за пять минут до того, как их поместили на арену, они смогли успешно обнаружить пространственную новизну.
И последующие эксперименты показали, что именно активация энграммы памяти, а не других нейронов, позволяла мышам вспоминать утраченную пространственную память. «Итак, лишенные свободы мыши не обнаруживают пространственные изменения сами по себе, но если мы им помогаем, они внезапно вспоминают», — объясняет Хавекес.
Незабываемый наркотик?
Оптогенетическая стимуляция сработала, но люди не ходят с оптогенетическими установками, хирургически установленными на голове, поэтому Хавекес искал более подходящий для человека способ активировать эти инграммы. Он обратился к рофлумиласту, клинически одобренному лекарству от астмы, которое, как было показано, ускоряет образование синаптических связей в мозгу мышей — связей, которые нарушаются при лишении сна.
Препарат реактивировал память о местоположении объекта у мышей, как это было с лазерами — намек, что он может иметь клиническое значение при лечении других видов проблем с извлечением памяти, когда инграммы сохраняются.
«Рофлумиласт — это препарат, одобренный для применения у людей. . . [и] безопасен, — говорит Хавекес, — что делает его интересным с точки зрения перевода».
Однако, когда мышам давали только лекарство или лазеры, через пару дней они не могли восстановить воспоминания. Далее Хавекес показал, что, применяя комбинацию обоих методов, мыши могли сохранять воспоминания в течение длительного времени, поскольку им не требовалась какая-либо стимуляция перед тестом через два дня. Это потому, что мыши, по сути, заново пережили тренировочный опыт, когда лазеры повторно активировали их энграммы памяти, но на этот раз лекарство гарантировало, что их нейроны обладают пластичностью, необходимой для правильного хранения этой памяти. «Это была своего рода искусственная тренировка, — говорит Хавевес.
Райан говорит, что, поскольку это дополняет исследования, твердо устанавливающие, что энграммы памяти остаются сохраненными, ученые теперь могут сосредоточить свои усилия на выяснении того, как успешно их восстановить.
«Я очень скептически отношусь к тому, что эти лекарства помогут людям в случаях потери памяти, но сам принцип обнадеживает», — говорит он. «Когда я думаю о трансляционном аспекте для людей, ценность [исследования] больше связана с пониманием человеческой памяти в целом, чем с лечением какой-либо конкретной формы потери памяти».
См. «Как манипулирование воспоминаниями грызунов может прояснить неврологическую функцию»
Он отмечает, что человеческий мозг представляет собой гораздо более сложную среду, чем мозг мыши, и отделить целевую инграмму от других инграмм непросто. Кроме того, доставка лекарств не всегда очень эффективна. Эти ограничения указывают на то, что впереди еще долгий путь, когда дело доходит до разработки методов лечения потери памяти у людей.
Хавекес соглашается с тем, что необходимо многое понять, прежде чем рофлумиласт или любой другой препарат можно будет использовать для лечения амнезии любого вида у человека. «Вы получаете один ответ и пять новых вопросов», — говорит он.
Новое исследование на мышах раскрывает ключевой процесс в том, как мозг формирует воспоминания
Неврологическое здоровье29 марта 2023 г.
Лиза Ховард (САКРАМЕНТО)Процесс формирования воспоминаний в области гиппокампа мозга сложен. Он основан на точной хореографии взаимодействий между нейронами, нейротрансмиттерами, рецепторами и ферментами.
Новое исследование на мышах под руководством исследователей из Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе выявило сложный молекулярный процесс, включающий экспрессию генов в нейронах, который, по-видимому, играет решающую роль в консолидации памяти. Исследование было опубликовано в журнале Science Signaling.
«Это захватывающий механизм. Это показывает, что такой фермент, как фосфодиэстераза, играет ключевую роль в контроле экспрессии генов, необходимых для консолидации памяти», — сказал Ян К. Сян, профессор кафедры фармакологии и старший автор статьи.
Исследования Сяна сосредоточены на понимании того, как нарушение регуляции или нарушение клеточных и молекулярных механизмов в сердце и мозге может привести к таким заболеваниям, как сердечная недостаточность и болезнь Альцгеймера.
PDE4D5 в ядрах нейронов гиппокампа до (слева) и после (справа) активации рецептора адреналина.Множественные шаги в нейроне кажутся критически важными для памяти
Новое исследование сосредоточено на центральной адренергической системе. Способность концентрировать внимание, необходимая для обучения и памяти, контролируется центральной адренергической системой мозга.
Чтобы понять компоненты, важные для памяти, исследователи изучили бета-2 адренергические рецепторы. Рецепторы присутствуют в различных типах клеток по всему телу. Они также обнаружены на нервных клетках в области гиппокампа головного мозга.
Исследователи показали, что когда бета-2 адренорецепторы активируются — через ряд молекулярных шагов, известных как сигнальный путь — они стимулируют ядро нейрона к экспорту фермента фосфодиэстеразы 4D5 (PDE4D5).
Предыдущие исследования показали, что PDE4D5 играет роль в развитии обучения и памяти.
Генная экспрессия формирует материальную основу памяти в вашем мозгу. Если у вас нет экспрессии генов, у вас не будет памяти», — Ян К. Сян, профессор кафедры фармакологии 9.0025Отсутствие фосфорилирования приводит к ухудшению памяти
Решающим шагом в стимуляции экспрессии генов, связанных с памятью, — экспорта PDE4D5 — является присоединение фосфатной группы (известное как фосфорилирование) к рецептору. Это достигается ферментом, известным как киназа.
Киназа, задействованная в данном случае, представляет собой киназу рецептора G-белка.
Исследователи использовали генетически измененных мышей, чтобы проверить, необходимо ли фосфорилирование бета-2 адренергических рецепторов киназой рецептора G-протеина для экспрессии генов — экспорта фермента PDE4D5.
У мышей отсутствовал сайт фосфорилирования на бета-2 адренорецепторах, что означало, что их нейроны не могли следовать нормальному сигнальному пути при активации рецепторов.
Исследователи обнаружили, что, как и ожидалось, эти генетически измененные мыши демонстрировали плохую память, связанную с пространством и местоположением. Это тот же путь памяти, который нарушается на ранних стадиях болезни Альцгеймера.
Однако, когда они давали мышам с нарушениями памяти препарат, известный как ингибитор ФДЭ4 (сопоставимый с ферментом ФДЭ4D5, который обычно экспортируется), способность мышей обучаться и сохранять воспоминания увеличилась.
«Экспрессия генов формирует материальную основу памяти в вашем мозгу. Если у вас нет экспрессии генов, у вас не будет памяти», — объяснил Сян.
Исследования Ян К. Сян направлены на понимание того, как нарушение регуляции клеточных и молекулярных механизмов приводит к заболеваниям.Ингибиторы ФДЭ при болезни Альцгеймера дали смешанные результаты
Использование ингибиторов ФДЭ при болезни Альцгеймера изучается. Исследования ингибитора ФДЭ-5 силденафила, известного как Виагра, дали неоднозначные результаты.
