Таблетки от гельминтов для человека. Стратегии выживания гельминтов: как паразиты модифицируют стволовые клетки кишечника

Принимала Санацин капсулы от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

гельминтов оживают, чтобы выжить | Журнал экспериментальной медицины

аналитика| 16 августа 2022 г.

Джон Р. Грейнджер

,

Руфус Х. Доу

Информация об авторе и статье

Переписка с Джоном Р. Грейнджером: [email protected]

Online ISSN: 1540-9538

Print ISSN: 0022-1007

Funding

Funder(s):

 Kennedy Trust for Rheumatology Research

© 2022 Grainger and Daw

2022

This article is распространяется на условиях лицензии Attribution-Noncommercial-Share Alike-No Mirror Sites в течение первых шести месяцев после даты публикации (см. http://www.rupress.org/terms/). Через шесть месяцев он доступен по лицензии Creative Commons (лицензия Attribution–Noncommercial–Share Alike 4.0 International, как описано на странице https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).

J Exp Med e20221183.

https://doi.org/10.1084/jem.20221183

Подключенный контент

Вызванное гельминтами перепрограммирование компартмента стволовых клеток подавляет иммунитет 2 типа.

• Стандартный вид
• Взгляды
  • Содержание артикула
  • Рисунки и таблицы
  • Видео
  • Аудио
  • Дополнительные данные
  • Экспертная оценка
• PDF
• Делиться
  • Facebook
  • Твиттер
  • LinkedIn
  • MailTo
• Инструменты

  • Получить разрешения

  • Иконка Цитировать Цитировать

• Поиск по сайту

Citation

Джон Р. Грейнджер, Руфус Х. Доу; Гельминты возрождаются, чтобы выжить. J Exp Med 2022; е20221183. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20221183

Скачать файл цитаты:

• Рис (Зотеро)
• Менеджер ссылок
• EasyBib
• Подставки для книг
• Менделей
• Бумаги
• КонецПримечание
• РефВоркс
• Бибтекс

Расширенный поиск

Хорошо известно, что паразиты-гельминты совместно эволюционировали с разнообразным арсеналом иммуномодулирующих факторов, способствующих их сохранению после инфекции. В этом выпуске Karo-Atar et al. (2022. Дж. Эксп. Мед. https://doi.org/10.1084/jem.20212311) демонстрируют, что продукты, выделяемые обитающим в кишечнике гельминтом

Темы:

Инфекционные болезни и защита хозяина, иммунология слизистых оболочек, Стволовые клетки и регенерация

Инфекции паразитарных гельминтов широко распространены во всем мире, и большое количество гельминтов, особенно гельминтов, передающихся через почву, представляет собой серьезную проблему для здоровья людей и домашнего скота (Jourdan et al., 2018; Gilleard et al., 2021). Введение терапевтических средств может быть затруднено из-за частого повторного заражения и плохой реакции на вакцину; кроме того, растет лекарственная устойчивость (Gilleard et al., 2021). В противовес этому гельминты также могут быть полезны для иммунной системы. Например, гельминтозы связаны с подавлением аллергии и иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (Maizels, 2020).

Взгляды Джона Р. Грейнджера и Руфуса Х. Доу.

Heligmosomoides polygyrus Bakeri ( Hpb ) представляет собой тонкокишечный гельминт грызунов, который экспериментально использовался для определения иммуномодулирующих стратегий, используемых паразитами-гельминтами (Osbourn et al. , 2017; Maizels, 2020; Johnston et al., 2017). Находясь на личиночной стадии, Hpb проникает в подслизистую ткань кишечника и затем обитает в ней; во взрослом состоянии он обитает в просвете кишечника в тесной связи с эпителием (Nusse et al., 2018). Вообще говоря, иммунные ответы типа 2, стимулируемые цитокинами, такими как IL-4, IL-5 и IL-13, важны для снижения плодовитости гельминтов и поддержки изгнания. Одним из ключевых механизмов иммунитета, опосредованного типом 2, является «плач и подметание», который включает изменения жидкости и слизи в кишечнике, а также модуляцию перистальтики. Плачущий элемент плача и подметания зависит от эпителиальных клонов, таких как бокаловидные клетки и клетки пучка (Coakley and Harris, 2020).

Здесь Каро-Атар и др. (2022) обнаружили in vivo во время люминальной взрослой стадии инфекции Hpb , что кишечный эпителий начал экспрессировать гены, важные для развития плода, такие как Clu (кодирующий кластерин). Одна из стратегий, которую гельминты используют для воздействия на иммунитет хозяина, заключается в высвобождении экскреторно-секреторных (ES) иммуномодулирующих факторов (Maizels, 2020). Используя секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) на органоидах тонкой кишки, авторы неожиданно обнаружили, что 9Кондиционированная среда 0034 Hpb (содержащая Hpb -ES) может поддерживать появление стволовых клеток кишечника (ISC), экспрессирующих Clu , без необходимости в цитокинах хозяина. Появление стволовых клеток Clu ⁺ было связано со сниженной дифференцировкой популяций секреторных эпителиальных клеток, важных для слезоточивости, таких как бокаловидные клетки. Таким образом, Hpb эволюционировал, чтобы высвобождать факторы, которые непосредственно захватывают пути восстановления тканей, наблюдаемые в развитии плода, чтобы способствовать его собственному выживанию.

До недавнего времени большая часть нашего понимания иммуномодуляции гельминтов была сосредоточена на последующем влиянии на гемопоэтические популяции (Maizels, 2020; Johnston et al., 2017). Ряд ключевых исследований, в том числе новое исследование Karo-Atar et al. (2022), в настоящее время приступили к изучению регуляторных взаимоотношений между кишечными гельминтами и эпителием (Drurey et al., 2022; Nusse et al., 2018; Coakley and Harris, 2020). Следует отметить, что на ранних стадиях инфекции Hpb , когда личинки растут в подслизистой оболочке, уже была описана фетальная реверсия ИСК (Nusse et al., 2018). На этой личиночной стадии инфекции изолированные фетальные стволовые клетки продуцировали сфероиды (наблюдаемые при культивировании фетальных стволовых клеток), а не типичные органоиды. Эти фетальные стволовые клетки были Sca-19.0164 + и имели особенности транскрипции, связанные с воздействием IFN-γ. Каро-Атар и др. (2022) также обнаружили, что среда, кондиционированная Hpb ( Hpb -CM), генерирует сфероиды, связанные с Clu ⁺ ISC; однако Clu ⁺ ISC не экспрессировали Sca-1 и индуцировались независимо от IFN-γ. Это означает, что более одного механизма, вероятно, задействованы в поддержке программ ISC плода во время инфекции Hpb , адаптированных к стадиям жизненного цикла гельминтов. Дальнейшее определение отношений между этими различными типами ISCs будет иметь решающее значение для лучшего понимания процессов восполнения эпителия. 9Drurey et al. (2022). Они показали, что in vitro Hpb- ES был способен препятствовать накоплению клеток Tuft в ответ на IL-4 и IL-13. Интересно, что в этом контексте были также доказательства фетальной реверсии, и органоиды тонкого кишечника приобрели характеристики сфероидного роста (Drurey et al., 2022). В исследовании Karo-Atar авторы использовали scRNA-seq органоидов для профилирования конкретных популяций стволовых клеток после воздействия Hpb -СМ. Анализируя этот набор данных scRNA-seq, Karo-Atar et al. (2022) смогли идентифицировать Clu ⁺ ISCs как возрождающиеся стволовые клетки (revSC), которые они уже описали в кишечнике после облучения и в модели колита с декстрансульфатом натрия (DSS) (Ayyaz et al., 2019). Хотя это редко встречается у здоровых людей, после DSS-опосредованного повреждения тканей Clu ⁺ revSC расширяются и имеют решающее значение для восстановления функции кишечника. В соответствии с Drurey et al. (2022) исследование, разработка Clu ⁺ revSC в органоидах, обработанных Hpb -CM, было связано со снижением бокаловидных клеток и клеток Панета, а когда органоиды подвергались совместному воздействию Hpb -CM и цитокинов типа 2, увеличение количества бокаловидных клеток и клеток Тафта цитокинами 2 типа ингибируется. Основываясь на этих выводах, в будущем будет интересно изучить точные клеточные механизмы, лежащие в основе появления Clu ⁺ revSCs и тандемного подавления генерации секреторных клеток, управляемой IL-4 и IL-13. Hpb нацелен на один путь, или он разработал стратегии для воздействия на несколько точек развития эпителия?

Общность фетальной реверсии при гельминтозе и других формах поражения кишечника подчеркивает важность кооптации этого состояния после повреждения эпителия (Ayyaz et al., 2019; Nusse et al., 2018). В то время как работа Nusse et al. (2018) и Ayyaz et al. (2019) описывает эти механизмы реверсии стволовых клеток как реакцию на обычное повреждение эпителия, Karo-Atar et al. смогли установить причинно-следственную связь между Hpb -ES продукты и модуляция ниши крипты. Действительно, в ряде исследований в настоящее время подчеркивается важность фетального реверсии к заживлению тканей в условиях воспаления, включая другие внешние барьерные поверхности и другие клеточные популяции, такие как макрофаги и эндотелиальные клетки в коже (Reynolds et al., 2021). . Хотя некоторые механизмы, с помощью которых эпителиальный барьер восстанавливается после повреждения, вероятно, сходны на поверхности слизистых оболочек, неизвестно, могут ли одни и те же продукты гельминтов вызывать фетальную реверсию в других органах и, следовательно, использоваться более широко для терапевтической поддержки путей заживления.

Терминальная дифференцировка ISCs управляет репопуляцией эпителиальных клеток и секреторных клонов кишечных ворсинок при гомеостазе. После повреждения кишечника, например, во время личиночной инфильтрации Hpb , происходит IFN-γ-зависимая фетальная реверсия Sca-1 ⁺ ISCs. Взрослая стадия Hpb инфекции в просвете кишечника кооптирует этот тип ответа на повреждение кишечника через его продукты ES. ES благоприятствует дифференцировке активированных плодоподобных Clu ⁺ revSCs и снижает развитие IL-4/IL-13-чувствительных иммунологически вовлеченных линий эпителиальных клеток, таких как бокаловидные клетки, важные для изгнания гельминтов. Создано с BioRender.com.

Как обсуждалось, точные молекулярные механизмы, с помощью которых Hpb -CM способствуют развитию revSC, остаются неясными. Одним из путей, изученных в рукописи, является путь гиппо-опухоли-супрессора, который связан с регуляцией размера органа во время развития и самообновления стволовых клеток (Hong et al., 2016). Авторы установили, что в течение Инфекция Hpb , ядерная транслокация одного из транскрипционных эффекторов, негативно регулируемых Hippo, YAP, была очевидна в кишечном эпителии. Интересно, что Clu является геном-мишенью YAP, но авторы обнаружили, что Hpb -CM индуцирует фетальное репрограммирование органоидов, а также индукция Clu во время инфицирования Hpb была лишь частично Yap -зависимой. . Более того, обработки органоидов рекомбинантным кластерином было недостаточно для запуска перепрограммирования органоидов. В совокупности это предполагает, что, хотя YAP может играть определенную роль, сеть, включающая больше, чем просто YAP-зависимые факторы, является ключом к фетальной реверсии ISCs.

Чтобы понять механизмы, с помощью которых Hpb -CM способствует реверсии плода, крайне важно идентифицировать специфические молекулы в Hpb -ES, ответственные за наблюдаемые эффекты. В связи с этим известно множество специфических молекул гельминтов, модифицирующих иммунную систему хозяина. Одной молекулой, которая уже иллюстрирует нацеливание на эпителий и иммуномодулирующую природу продуктов Hpb -ES, является HpARI, который связывается с IL-33 для ослабления ответов Т-хелперов типа 2 после повреждения эпителиальных клеток кишечника (Osbourn et al. , 2017). Другие молекулы включают белки VAL, которые связывают стеролы с потенциальным иммуномодулирующим эффектом (Asojo et al., 2018) и миметики TGF-β (Johnston et al., 2017). Иммуномодуляция иммунитета 2 типа не ограничивается Hpb ; например, продукт Trichuris muris ES, p43, связывается с IL-13, ингибируя его активность (Bancroft et al., 2019).

Установление механизмов, с помощью которых гельминты изменяют иммунную систему хозяина, важно не только для понимания базовой биологии ремоделирования тканей, но и для выявления механизмов контроля гельминтозов или разработки терапевтических средств (Coakley and Harris, 2020; Maizels, 2020). Вакцины, направленные против определенных продуктов ЭС, могут обеспечить новые подходы к борьбе с гельминтами. Более того, учитывая обратную связь между гельминтами и воспалительными заболеваниями, основное внимание в доклинических моделях уделялось терапевтическому использованию гельминтов и продуктов их ЭС для подавления воспаления (Johnston et al. , 2017; Maizels, 2020; Osbourn et al. ., 2017). Необходимо выяснить, были ли некоторые положительные результаты в этих условиях связаны с прямым воздействием ЭС на эпителиальные стволовые клетки, а не с воздействием на гемопоэтический компартмент. В то время как исследования на людях ограничены, анализ имеющихся данных о людях для изучения появления фетальных признаков после терапевтического введения гельминтов может пролить свет на то, могут ли подобные механизмы быть клинически значимыми (Broadhurst et al., 2010). Другая стратегия для понимания эффектов у людей заключается в использовании культур человеческих органоидов. Их недавно использовали для изучения ранних взаимодействий между толстокишечными гельминтами человека Trichuris trichiura и эпителий (Duque-Correa et al., 2022).

В целом, эта важная работа Karo-Atar et al. (2022) расширяет наше понимание того, как гельминты могут изменять окружающую среду, чтобы способствовать их сохранению. Являются ли такие механизмы общими для видов кишечных гельминтов или других типов инфекций, это область будущих исследований. Наконец, хотя это исследование в значительной степени сосредоточено на их участии в персистенции гельминтов, revSC, вероятно, развиваются для одновременного предотвращения неконтролируемого опасного для жизни повреждения эпителия хозяина. Таким образом, обучение использованию развития revSC, как это уже сделали паразитические черви, имеет большие перспективы для лечения заболеваний, связанных с нарушением эпителиального барьера, от воспалительных заболеваний кишечника до некоторых видов рака.

Дж. Р. Грейнджер — старший научный сотрудник, финансируемый Фондом Кеннеди для исследований в области ревматологии.

Асоджо

,

О.А.

и др.

2018

.

Междунар. Дж. Паразитол.

https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2018.01.002

Айяз

,

А.

и др.

2019

.

Природа

.

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1154-y

Бэнкрофт

,

А.Дж.

и др.

2019

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09996-z

Broadhurst

,

M.J.

и др.

2010

.

Науч. Перевод Мед.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001500

Coakley

,

Г.

и

N.L.

Харрис

.

2020

.

Тренды Паразитол.

https://doi. org/10.1016/j.pt.2020.07.002

Drurey

,

C.

и др.

2022

.

J. Расшир. Мед.

https://doi.org/10.1084/jem.20211140

Duque-Correa

,

MA

и др.

2022

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-022-29334-0

Gilleard

,

J.S.

и др.

2021

.

Междунар. Дж. Паразитол.

https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2021.10.007

Hong

,

A.W.

и др.

2016

.

Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол.

https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.59

Johnston

,

CJC

и др.

2017

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-017-01886-6

Jourdan

,

P.M.

и др.

2018

.

Ланцет

.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31930-Х

Каро-Атар

,

Д.

и др.

2022

.

J. Расшир. Мед.

https://doi.org/10.1084/jem.20212311

Майзелс

,

Р. М.

2020

.

Аллергия

.

https://doi.org/10.1111/all.13944

Nusse

,

Ю.М.

и др.

2018

.

Природа

.

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0257-1

Осборн

,

М.

и др.

2017

.

Иммунитет

.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.09.015

Reynolds

,

G.

и др.

2021

.

Наука

.

https://doi.org/10.1126/science.aba6500

Данные и цифры

Содержимое

Дополнения

Ссылки

Асоджо

,

О.А.

и др.

2018

.

Междунар. Дж. Паразитол.

https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2018.01.002

Айяз

,

А.

и др.

2019

.

Природа

.

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1154-y

Банкрофт

,

А.Дж.

и др.

2019

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09996-z

Бродхерст

,

М.Дж.

и др.

2010

.

Науч. Перевод Мед.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001500

Coakley

,

G.

и

N.L.

Харрис

.

2020

.

Тренды Паразитол.

https://doi.org/10.1016/j.pt.2020.07.002

Друри

,

С.

и др.

2022

.

J. Расшир. Мед.

https://doi.org/10.1084/jem.20211140

Duque-Correa

,

MA

и др.

2022

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-022-29334-0

Gilleard

,

J.S.

и др.

2021

.

Междунар. Дж. Паразитол.

https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2021.10.007

Hong

,

A.W.

и др.

2016

.

Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол.

https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.59

Johnston

,

CJC

и др.

2017

.

Нац. коммун.

https://doi.org/10.1038/s41467-017-01886-6

Jourdan

,

P. M.

и др.

2018

.

Ланцет

.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31930-X

Каро-Атар

,

Д.

и др.

2022

.

J. Расшир. Мед.

https://doi.org/10.1084/jem.20212311

Мейзелс

,

Р.М.

2020

.

Аллергия

.

https://doi.org/10.1111/all.13944

Nusse

,

Ю.М.

и др.

2018

.

Природа

.

https://doi. org/10.1038/s41586-018-0257-1

Осборн

,

М.

и др.

2017

.

Иммунитет

.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.09.015

Reynolds

,

G.

и др.

2021

.

Наука

.

https://doi.org/10.1126/science.aba6500

Ссылки

Эффективность лекарств

• Levecke B. et al., 2014. Антигельминтная эффективность однократной пероральной дозы 500 мг мебендазола у школьников в шести странах, эндемичных по гельминтам, передающимся через почву: метаанализ. PLoS Negl Trop Dis 8:e3204.
• Vercruysse J. et al., 2011. Оценка антигельминтной эффективности альбендазола у школьников в семи странах, эндемичных по гельминтам, передающимся через почву. Plos Neg Trop Dis 29:e948.
• Montresor A. et al., 2011. Уровень излечения не является достоверным показателем для оценки эффективности лекарств и воздействия профилактических химиотерапевтических вмешательств против шистосимоза и гельминтозов, передающихся через почву. Trans R Soc Trop Med Hyg 105:361-363.
• Кейзер Дж. и Утцингер Дж. 2008 . Эффективность современных препаратов против гельминтозов, передающихся через почву: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА 299:1937-1948.

Антигельминтная резистентность

• Всемирная организация здравоохранения, 2013 г. Оценка эффективности антигельминтных препаратов против шистосомоза и гельминтозов, передающихся через почву. Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария.
• Диавара А. и др., 2013. Связь между реакцией на лечение альбендазолом и частотами генотипов β-тубулина у гельминтов, передающихся через почву. PLoS Negl Trop Dis 7:e2247.
• Diawara A. et al., 2013. Молекулярные и биологические диагностические тесты для мониторинга устойчивости к бензимидазолу гельминтов, передающихся человеку через почву. Am J Trop Med Hyg 88: 1052-1061.
• Vercruysse et al., 2011. Является ли резистентность к гельминтозам проблемой для борьбы с гельминтами, передающимися человеку через почву? IJP: Наркотики и лекарственная устойчивость 1:14-27.
• Diawara et al., 2009. Анализы для выявления полиморфизма кодона 200 β-тубулина у Trichuris trichiura и Ascaris lumbricoides. PLoS Negl Trop Dis 3:e397.
• Швенкенбехер Дж.М. et al., 2007. Характеристика генов β-тубулина у анкилостомы и исследование мутаций, связанных с устойчивостью, с помощью ПЦР в реальном времени. Мол Биохим Паразитол 156:167-174.
• Albonico M. et al., 2004. Молекулярный анализ гена β-тубулина анкилостомы человека как основа возможной устойчивости к бензимидазолу на острове Пемба. Мол Биохим Паразит 134: 281-284.
• van Wyk JA, 2001. Refugia: игнорируется как, возможно, самый мощный фактор, влияющий на развитие устойчивости к глистогонным средствам. Onderstevoort J Vet Res 68: 55-67.
• Мартин П.Дж. et al., 1989. Выявление устойчивости к бензимидазолу с помощью тестов на снижение количества фекальных яиц и анализов in vitro. Aust Vet J 66: 236-40.

Мониторинг эффективности лекарств

• Levecke B. et al., 2015. Математический вывод о количестве яиц гельминтов в стуле и его применение в программах массового введения лекарственных средств для борьбы с передаваемым через почву гельминтозом в общественном здравоохранении. Ад Паразитол 87:197-247.
• Vercruysse J. et al., 2012. Гельминты, передающиеся человеку через почву: последствия массового введения лекарств. Curr Opin Infect Dis 25:703–708.
• Montresor A. et al., 2011. Уровень излечения не является достоверным показателем для оценки эффективности лекарств и воздействия профилактических химиотерапевтических вмешательств против шистосомоза и передающихся через почву гельминтозов. Trans R Soc Trop Med Hyg 105:361-363.
• Levecke B. et al., 2011. Новые идеи в тесте на снижение количества фекальных яиц для мониторинга эффективности лекарств против гельминтов, передающихся через почву, в крупномасштабных программах лечения. PLoS Negl Trop Dis 5:e1427.
• Levecke B. et al., 2011. Мониторинг эффективности препарата против желудочно-кишечных нематод при низком количестве фекальных яиц: имеют ли значение аналитическая чувствительность и формула? Parasitol Res 109: 953-957.

Диагностические инструменты

• Kure et al. , 2015. Сравнение индивидуальных и объединенных образцов стула для оценки интенсивности инфекций Schistosoma mansoni и ППГ с использованием метода Като-Каца. Векторы паразитов 8: 489
• Barda B. et al., 2015. Как долго можно фиксировать образцы стула для точного диагноза передающихся через почву гельминтозов с помощью Mini-FLOTAC? PLoS Negl Trop Dis 9 :e0003698.
• Кук ИК. et al., 2015. Анализ менисков, образованных на колбочках, для микроскопии яйца паразита в одном поле зрения. J Microsc 257: 133-41.
• Cringoli G. et al., 2013. Геопространственные инструменты: интеграция передовых эпидемиологических проб и новых методов диагностики. Геоспат Здоровье: 399-404.
• Levecke B. et al., 2011. Сравнение чувствительности и подсчета фекальных яиц методом подсчета яиц Макмастера и методом толстого мазка Като-Каца для выявления гельминтов, передающихся через почву. Plos Neg Trop Dis 5:e1201.